Em 1555, aconselhado por sua mãe, casou e teve dois filhos. Mas novamente a fatalidade se fez presente no seu lar. Primeiro foi a jovem esposa que adoeceu e logo morreu, em seguida, faleceram os dois filhos, um após o outro. Abatido pelas perdas, descuidou dos negócios, perdeu o pouco que tinha e, para piorar, ficou sem crédito.

Sem rumo, tentou voltar aos estudos, mas não se saiu bem nas provas e não pode cursar a faculdade de Valência. Afonso entrou então numa profunda crise espiritual. Retirado na própria casa, rezou e meditou muito e resolveu dedicar sua vida completamente à serviço de Deus servindo os semelhantes. Ingressou como irmão leigo na Companhia de Jesus em 1571 e um noviciado de sucesso, foi enviado para trabalhar no colégio de formação de padres jesuítas em Palma, na ilha de Maiorca. Ali encontrou a plena realização da vida e terminou seus dias.

No colégio exerceu somente a simples e humilde de porteiro, por quarenta e seis anos. Se materialmente não ocupava posição de destaque, espiritualmente era dos mais engrandecidos entre os irmãos. Recebera dons especiais e muitas manifestações místicas o cercavam, como visões, previsões, prodígios e cura.

E assim, apesar de porteiro, foi orientador espiritual de muitos religiosos e leigos, que buscavam sua sabedoria e conselho. Mas um se destacava. Era Pedro Claver, um dos maiores missionários da ordem, que jamais abandonou os seus ensinamentos e também ganhou a santidade. Outro era o missionário Jerônimo Moranto, martirizado no México, que seguiu sempre sua orientação.

Afonso sofreu de fortes dores físicas durante dois anos, antes morrer em 31 de outubro de 1617, lá mesmo no colégio. Foi canonizado em 1888, pelo Papa Leão XIII junto com Santo Pedro Claver, seu discípulo, conhecido como o apostolo dos escravos. Santo Afonso Rodrigues deixou uma obra escrita resumida em três volumes, mas de grande valor teológico, onde relatou com detalhes a riqueza de sua espiritualidade mística. A sua festa litúrgica se comemora no dia de sua Morte.