Efrém nasceu no ano 306, bem no início do século IV, na cidade de Nisibi, atual Turquia. Cresceu em meio a graves conflitos de ordem religiosa, além das heresias que surgiam tentando abalar a unidade da Igreja. Mas todos eles só serviram de fermento para que sua fé em Cristo e sua ardente devoção à Virgem Maria vigorassem e se firmassem.

O pai de Efrém era sacerdote pagão e, embora sua mãe, cristã, defendesse a liberdade religiosa educando o filho dentro dos preceitos da Palavra de Cristo. Ele foi educado na infância entre a dualidade do paganismo do pai e do cristianismo da mãe, pois o Edito de Milão, autorizando a liberdade de culto, só entrou em vigor quando ele já tinha sete anos de idade. Mas o patriarca da família jamais aceitou a fé professada pelo filho. Como não o venceu nem com a força nem com argumentos, expulsou-o de casa. Efrém foi batizado aos dezoito anos e viveu do seu próprio sustento, trabalhando num balneário local.

No ano 338, Nisibi foi invadida pelos persas. Efrém, então diácono, se deslocou para a cidade de Edessa, também atual Turquia. Os poucos registros sobre sua vida nos contam que era muito austero. Ele dirigiu e lecionou uma escola que pregava e defendia os princípios cristãos, escrevendo várias obras sobre o tema. Como não sabia grego, sua obra ficou isenta da influência dos teólogos seus contemporâneos, inclinados à controvérsia da Trindade. Efrém foi um ardente defensor da genuína doutrina cristã antiga.