Enfim, Francisco foi escalado para uma missão evangelizadora no novo continente latino-americano, embarcando em 1589. No caminho, já começaram a despontar os dons que marcariam toda sua existência. Os relatos informam que uma violenta tempestade atingiu o seu navio, que encalhou num banco de areia. A situação era muito crítica e poderia ser fatal para todos. Porém, com sua presença e palavra de fé acalmou as pessoas. Em vez de pânico, o que se viu foi brotar a confiança em Deus. Com isto, acabou batizando muitos passageiros e também os escravos negros que viajavam com eles. Logo depois, o que Francisco dissera aconteceu. Um outro navio os avistou e a salvo chegaram ao destino: Lima, no Peru.

Foram quinze anos de apostolado incansável, marcados pela caridade cristã e pela pregação da Palavra de Cristo. Francisco protagonizou vários acontecimentos que marcariam não só sua história, como a da própria Igreja. Tinha uma capacidade milagrosa para aprender as novas línguas e a cada tribo catequizava em seu próprio dialeto, conquistando os índios de maneira simples e tranqüila. Além disso, curou muitos doentes, apenas com o toque de seu cordão de franciscano. Livrou totalmente uma vasta região da praga dos gafanhotos. E fez brotar água num lugar seco e deserto, onde muitos doentes se curaram apenas por bebê-la, hoje conhecida como: "fonte de São Francisco Solano".

Enfim, percorreu os três mil quilômetros entre Lima e Tucumán, às margens do rio da Prata na Argentina, deixando um rastro de pagãos convertidos e feitos fantásticos. Mesmo viajando sem cessar, de missão em missão, como catequista, jamais abandonou a caridade e o cuidado com os doentes, características típicas de um frade.

Passou os últimos cinco anos de sua vida em Lima, reformando os conventos de sua Ordem e restaurando a disciplina franciscana que fora perdida. Aos sessenta e quatro anos, pela graça de seus dons, conheceu com antecedência a hora de sua morte. Preparou-se, assim, para sua chegada em 14 de julho de 1631.

Ele foi canonizado em 1726, pelo Papa Bento XIII. São Francisco Solano, também chamado de Apóstolo do Peru e Argentina, venerado como padroeiro dos missionários da América Latina, é festejado no dia de sua morte.