Tornou-se arcebispo e sucedeu a seu irmão Leandro, em Sevilha, durante quase quatro décadas. Logo no início do seu bispado, Isidoro organizou núcleos escolares nas casas religiosas, que são considerados os embriões dos atuais seminários. Sua influência cultural foi muito grande, era possuidor de uma das maiores e mais bem abastecida biblioteca e seu exemplo levou muitas pessoas a dedicarem seus tempos livres ao estudo e às boas leituras. Depois, retirou-se para um convento, onde poderia praticar suas obrigações religiosas e também se dedicar intensamente aos estudos. Por seus profundos conhecimentos, presidiu o II Concílio de Sevilha, em 619, e o IV Concílio de Toledo, em 633, do qual saíram leis muito importantes para a Igreja, de modo que a religiosidade se enraizou no país. Por isso, foi chamado de "Pai dos Concílios" e "mestre da Igreja", da Idade Média.

Isidoro era tão dedicado à caridade que sua casa vivia cheia de mendigos e necessitados, isso todos os dias. No dia 04 de abril de 636, sentindo que a morte estava se aproximando, dividiu seus bens com os pobres, publicamente pediu perdão para os seus pecados, recebeu pela última vez a Eucaristia e, orando aos pés do altar, alí morreu. Ele nos deixou uma obra escrita sobre Cultura, Filosofia e Teologia, considerada a mais valorosa do século VII. Nada menos que uma enciclopédia, com vinte e um volumes, chamada Etimologias, considerados o primeiro dicionário escrito, um livro com a biografia dos principais homens e mulheres da Bíblia, regras para mosteiros e conventos, além de muitos comentários acerca de cada um dos livros da Bíblia, estudo que mais lhe agradava.

Dante Alighieri cita Isidoro de Sevilha em seu livro: A Divina Comédia, no Capítulo do Paraíso, onde vê "brilhar o espírito ardente" nesse teólogo. Em 1722, o Papa Bento XIV proclamou Santo Isidoro de Sevilha, Doutor da Igreja e seu culto litúrgico, confirmado para o dia do seu trânsito.