Ordenou-se sacerdote aos vinte e cinco anos, mudando o nome. Nessa época pensou em procurar uma Ordem mais austera e rígida, por achar a Ordem Carmelita muito branda. Foi então que a futura Santa Tereza de Ávila cruzou seu caminho. Com autorização para promover, na Espanha, a fundação de conventos reformados, ela tinha também carta branca dos superiores gerais para fazer o mesmo com conventos masculinos. Tamanho era seu entusiasmo que atraiu o sacerdote João da Cruz para esse trabalho. Ao invés de sair da Ordem, ele passou a trabalhar em sua reforma, recuperando os princípios e a disciplina.  João da Cruz encarregou-se de formar os noviços, assumindo o cargo de reitor de uma casa de formação e estudos, reformando assim vários conventos. Reformar uma Ordem, porém, é muito mais difícil que fundá-la, e João enfrentou dificuldades e sofrimentos incríveis, para muitos, insuportáveis. Chegou a ser preso por nove meses num convento que se opunha à reforma. Os escritos sobre sua vida dão conta de que abraçou a cruz dos sofrimentos e contrariedades até com prazer, só compreensíveis aos Santos. Aliás, esse é o aspecto da personalidade de João da Cruz que mais se evidenciou no fim de sua vida. Conta-se que ele pedia insistentemente três coisas a Deus. Primeiro, dar-lhe forças para trabalhar e sofrer muito. Segundo, não deixá-lo sair desse mundo como superior de uma Ordem ou comunidade. Terceiro, e mais surpreendente, que o deixasse morrer desprezado e humilhado pelos homens. Para ele, fazia parte de sua religiosidade mística enfrentar os sofrimentos da Paixão de Jesus, pois lhe proporcionava êxtases e visões. Seu misticismo era a inspiração para seus escritos que foram muitos e o colocam ao lado de Santa Tereza de Ávila, outra grande mística do seu tempo. Assim, foi atendido nos três pedidos.

Pouco antes de sua morte João da Cruz teve graves dissabores, devido a incompreensões e calúnias. Foi exonerado de todos os cargos da comunidade, passando os últimos meses na solidão e no abandono. Faleceu após uma penosa doença, em 14 de dezembro de 1591, com apenas quarenta e nove anos de idade, no convento de Ubeda, Espanha. Deixou como legado sua volumosa obra escrita, de importante valor humanístico e teológico. E sua relevante e incansável participação como reformador da Ordem Carmelita Descalça. Foi canonizado em 1726, teve sua festa marcada para o dia de sua morte. Santo João da Cruz foi proclamado Doutor da Igreja, em 1926, pelo Papa Pio XI. E, mais tarde, em 1952, declarado o padroeiro dos poetas espanhóis.