Aos trinta e cinco anos foi eleito Bispo de Rochester, se dedicando muito à esta função. Distribuía esmolas com generosidade e as portas de sua casa estavam sempre abertas para os visitantes, peregrinos e necessitados. Mesmo sendo bispo e chanceler da universidade, levava uma vida tão austera como a de um monge. Apesar de todo seu trabalho, estudava muito e escrevia livros. Seus discursos fúnebres, da morte do rei Henrique VII e da própria rainha Margareth, se tornaram obras famosas. Quando Martinho Lutero começou a difundir sua Reforma, o bispo Fisher combateu os erros da nova doutrina, escrevendo quatro livros, que o tornou famoso em todo o mundo cristão. Em 1535, o rei Henrique VIII desejou se divorciar de sua legítima esposa para se casar com a cortesã Ana Bolena. O bispo João Fisher foi o primeiro a se posicionar contra aquele escândalo. Embora, muitos outros ilustres personagens da corte declarassem, apenas para agradar o rei, que este divórcio poderia ser feito. Ele não, mesmo sabendo que seria condenado à morte, declarava a todos que: "o matrimônio católico é indissolúvel e o divórcio não será possível para um matrimônio católico que não se tenha anulado".

Entretanto, o ardiloso rei Henrique VIII conseguiu que o Parlamento Inglês o declarasse Chefe Supremo da Igreja na Inglaterra, em substituição ao Papa da Igreja Católica, com a aprovação de todos os que desejavam conservar seus altos postos no governo. Porém, João Fisher declarou no Parlamento que: "Querer substituir o Papa de Roma pelo rei da Inglaterra, como chefe de nossa religião, é como se gritar um 'morra' a Igreja Católica", e isto seria um erro absurdo.

Os inimigos o ameaçavam, com atentados e calúnias. Como não conseguiram que o bispo deixasse de declarar sua fé católica, foi preso na Torre de Londres. Tinha sessenta e seis anos, porém os muitos anos de penitências, seus alunos, e o excessivo trabalho pastoral, o faziam aparentar com oitenta. Ainda estava preso quando foi nomeado Cardeal, pelo Papa Paulo III. Ao ser informado, o rei exclamou: "Enviaram-lhe o chapéu de Cardeal, porém não poderá colocá-lo, porque eu lhe mandarei cortar a cabeça". E assim o fez. A sentença de morte foi comunicada à João Fisher que foi executado no dia 22 de junho se 1535. Antes de ser decapitado, ele declarou à multidão presente que morria por defender a Santa Igreja Católica fundada por Jesus Cristo e pelo Sumo Pontífice de Roma. Em seguida, os carrascos cumpriram a sentença.

Alguns dias depois, seu amigo Tomás More, brilhante figura da História da Humanidade e da Igreja, também saia da Torre, para morrer como ele, pela mesma causa. Em 1935 ambos foram canonizados pelo Papa Pio XI, que indicou o dia 22 de junho serem venerados na mesma data.