Aos dezesseis anos ingressou na Ordem de São Francisco de Assis, em Údine, Itália, adotando o nome de Leopoldo. Foi ordenado sacerdote em Veneza, onde concluiu todos os estudos, em 1890. Sua determinação era ser um missionário no Oriente e promover a unificação dos cristãos. Viajou duas vezes para lá, mas, não em missão definitiva.

Leopoldo foi destinado aos serviços pastorais nos conventos capuchinhos, por causa da saúde precária. Ele era franzino, tinha apenas um metro e quarenta de altura e uma doença nos ossos. Com grande espírito de fé se submeteu à obediência de seus superiores. Iniciou assim, o ministério do confessionário, que exerceu até a sua morte. No início, em diversos conventos do norte da Itália e, depois, em Pádua, onde se tornou "o gigante do confessionário".

A cidade de Pádua é famosa por ser um centro de numerosas peregrinações. É em sua Basílica que repousam os restos mortais de Santo Antonio. Leopoldo dedicava quase doze horas por dia ao ministério da confissão. Para os penitentes suas palavras eram uma fonte de perdão, luz e conforto, que os mantinham na fidelidade e amor a Cristo. Sua fama correu, e todos o solicitavam como confessor.

Foi quando ele percebeu que o seu Oriente era em Pádua. E fez todo o seu apostolado ali, fechado num cubículo de madeira, durante trinta e três anos seguidos, sem tirar um só dia de férias ou de descanso. Pequenino e frágil, com artrite nas mãos e joelhos, e com câncer no esôfago, ofereceu toda sua agonia alegremente a Deus.

Frei Leopoldo Mandic morreu no dia 30 de julho de 1942, em Pádua. O seu funeral provocou um forte apelo popular e a fama de sua santidade se espalhou, sendo beatificado em 1976. O Papa João Paulo II o incluiu no catálogo dos santos, em 1983, declarando-o herói do confessionário e "apóstolo da união dos cristãos", um modelo para os que se dedicam ao ministério da reconciliação.