Luciano era muito apegado aos estudos e tinha grande formação literária ocupando o posto de um dos homens mais versados da Igreja. Ele fundou uma escola de catequese que, na época, só encontrava equivalente na respeitadíssima escola egípcia de Alexandria, que já comemorava meio século de implantação. Essa escola formou dezenas de personagens famosos na História da Igreja, entre eles vários bispos, teólogos e escritores católicos. Foi nesta época que suas obras teóricas começaram a despertar a ira do bispo Paulo de Samosata, dando início à intensa polêmica que mexeu com a Igreja. O tal bispo ainda sustentava a heresia ariana a qual afirmava ser Cristo "inferior a Deus" e não consubstancial a Ele. Era a doutrina que Luciano iniciara, mas, ao se perceber errado, a combatia com intensidade, veemência e vigor. Conseguiu vencer o bispo Paulo que foi destituído e afastado do Cristianismo, passando-se para o lado do herege Ário. 
Luciano continuou cada vez com mais vigor sua obra evangelizadora, tendo também que enfrentar as perseguições impostas contra os cristãos, pelo imperador Maximiano. O tirano decidira liquidar primeiro com Luciano, por entende-lo como uma fonte de liderança poderosa de manutenção da fé cristã, daquela época. Ele acabou preso permanecendo algemado durante sete anos. Mesmo nessa condição, para confortar os companheiros de prisão, celebrava a Santa Missa deitado no chão usando o próprio peito como altar. Depois, o então imperador, Maximino Daia, percebeu que não conseguiria fazê-lo renegar sua fé, por isso mandou que fosse submetido a uma série de bárbaros suplícios. Chegou a ficar quinze dias sem alimento algum e, mesmo assim, se recusou a ingerir carne de animais imolados em nome dos deuses pagãos. Finalmente, foi executado a fio de espada, tendo sido seu corpo lançado ao mar. A tradição diz que ele foi recuperado graças a um golfinho que o transportou do local do martírio para Helenópolis, na Ásia Menor.  Mas a verdade é que Santa Helena, mãe do rei Constantino era muito devota de Santo Luciano, o qual citava com freqüência ao filho, que ainda não havia se convertido. Constantino que a amava muito, durante o seu reinado, mandou que as relíquias do Santo fossem transladadas para Helenópolis, cidade natal de sua querida mãe. Depois ele mesmo, em 337, escolheu a sepultura do Santo para ser o local do seu batizado, oficializando sua conversão e de todo o seu reino. Esse ato propagou ainda mais o culto de Santo Luciano, tanto no Oriente como no Ocidente. Santo Luciano entretanto teve um outro precedente importante, conhecido como Luciano de Somosata, que viveu entre 125 e 192, sendo um importante filósofo e jurista grego, também fundador de uma escola, só que em Atenas, falecendo como funcionário no Egito. Por essas semelhanças ele e sua exuberante obra filosófica e literária, notadamente satírica, foram confundidos com a trajetória do Santo oriundo dessa localidade, principalmente nos primeiros séculos. Este é o motivo pelo qual Santo Luciano é chamada da Antioquia.