Em 1857, durante uma epidemia de tifo, Maria Domenica foi cuidar de parentes que haviam contraído a moléstia. Mas o esforço a debilitou e ela também ficou doente. Com muito custo conseguiu se recuperar, mas a antiga energia nunca mais voltou. Assim, impossibilitada de trabalhar nos campos, convidou Petronila, sua grande amiga e Filha da Imaculada, para freqüentarem aulas de corte e costura com o alfaiate do lugar, para aprenderem a profissão.

Quando estavam aptas, abriram uma salinha de costura no povoado, para ensinar às meninas do povo não apenas a costurar, mas a amar muito Jesus e Nossa Senhora e viver sempre na presença deles: "Cada ponto da agulha seja um ato de amor a Deus". Desta salinha de costura nasceu o Instituto das Filhas de Maria Auxiliadora. O número de meninas aumentava e algumas, não tendo para onde ir, permaneciam ali. Vendo o trabalho que faziam, outras moças quiseram juntar-se a elas e, logo, constituíram um grupo de moças, unidas por um mesmo ideal, fortalecidas por uma mesma espiritualidade, vivendo vida comum. Quando Dom João Bosco, hoje Santo, as conheceu, no início de outubro de 1864, percebeu que ali estava a resposta de Deus ao seu desejo de fazer pelas meninas o mesmo que ele já vinha fazendo pelos meninos. E assim, depois de longa preparação, em 1872 nasceu o Instituto das Filhas de Maria Auxiliadora, as Irmãs Salesianas.

Maria Domenica foi logo eleita Superiora e confirmada por Dom Bosco. E sob sua direção, o Instituto cresce e se expande pela Itália, pela Europa e chega até à América. Quando ela morre, aos quarenta e quatro anos de idade, aos 13 de maio de 1881, suas Irmãs já eram realidade na Igreja e em dois continentes. Hoje, sua congregação espalha-se por todo o mundo a serviço da juventude pobre e desamparada.

Maria Domenica Mazzarello foi canonizada pelo Papa Pio XII em 1951 e sua veneração ocorre no festivo dia da celebração de Nossa Senhora de Fátima, data em que a fundadora foi ao encontro do Pai Eterno.