Padre Pio passou toda sua vida contribuindo para a redenção do homem, cumprindo a missão de guiar espiritualmente os fiéis e celebrando a Eucaristia. Para ele, sua atividade mais importante era, sem dúvida, a celebração da Santa Missa. Os fiéis que dela participavam, sentiam a importância desse momento, percebendo a plenitude da espiritualidade de Padre Pio. No campo da caridade social, esforçou-se por aliviar sofrimentos e misérias de tantas famílias, fundando a "Casa Sollievo della Sofferenza" ou melhor, a "Casa Alívio do Sofrimento" em 1956.  Para Padre Pio, a fé era a essência da vida: tudo desejava e tudo fazia à luz da fé. Empenhou-se assiduamente na oração. Passava o dia e grande parte da noite conversando com Deus. Ele dizia: "Nos livros, procuramos Deus; na oração, encontramo-Lo. A oração é a chave que abre o coração de Deus". Também aceitava a vontade misteriosa de Deus em nome de sua infindável fé. Sua máxima preocupação era crescer e fazer crescer na caridade. Por mais de cinqüenta anos, acolheu muitas pessoas, que dele necessitavam. Era solicitado no confessionário, na sacristia, no convento, e em todos os lugares onde pudesse estar, todos iam buscar seu conforto, e o ombro amigo, que ele nunca lhes negava seu apoio e amizade. A todos tratou com justiça, lealdade e grande respeito.

Durante muitos anos, experimentou os sofrimentos da alma, em razão de sua enfermidade e ao longo de vários anos, suportou com serenidade as dores das suas chagas. Quando seu serviço sacerdotal foi posto em dúvida, sendo investigado, Padre Pio sofreu muito, mas aceitou tudo com profunda humildade e resignação. Frente a acusações injustificáveis e calúnias, permaneceu calado, sempre confiando no julgamento de Deus, dos seus superiores diretos e de sua própria consciência. Muito consciente dos seus compromissos, aceitava com todas as ordens superiores com extrema humildade. E encarnava o espírito de pobreza com seriedade, com total desapego por si próprio, pelos bens terrenos, pelas comodidades e honrarias. Sua predileção era a virtude da castidade. Desde a juventude, sua saúde sempre inspirou cuidados e, sobretudo nos últimos anos da sua vida, declinou rapidamente. Padre Pio faleceu no dia 23 de setembro de 1968, aos oitenta e um anos de idade. Seu funeral caracterizou-se por uma multidão de fieis que o considerava santo. Nos anos que se seguiram à sua morte, a fama de santidade e de milagres foi crescendo cada vez mais, tornando-se um fenômeno eclesial, espalhado por todo o mundo. No ano de 1999 o Papa João Paulo II declarou Beato o Padre Pio de Pietrelcina, estabelecendo no dia 23 de setembro a data da sua festa litúrgica. Depois, o mesmo Sumo Pontífice o proclamou Santo, no ano 2002, mantendo a data de sua tradicional festa.