Silvério nasceu em Frosinone, na Campânia, Itália. Era filho do Papa Hormisdas, que fora casado antes de entrar para o ministério da Igreja. Entretanto, ao contrário do que se encontra em alguns escritos, ele não foi sucessor do seu próprio pai. Antes de Silvério assumir, e depois do seu pai, outros ocuparam o trono de Pedro. Em períodos variados não ultrapassando dois anos cada um, foram os Papas: João I, Félix III, Bonifácio II, o antipapa Dioscoro da Alexandria, João II e Agapito I.

Eleito no dia primeiro de junho de 536, Papa Silvério foi o sucessor do Papa Agapito I, e o numero cinqüenta e oito da Igreja Católica. Embora fosse apenas subdiácono quando assumiu o trono de Pedro, ele foi um dos mais valentes defensores do cristianismo, pois enfrentou a imperatriz Teodora. O conflito com a imperatriz começou quando ela enviou uma carta à ele, ordenando que aceitasse em Roma bispos heréticos, entre eles Antimo. Respondendo com veemência que não obedeceria de forma alguma, foi preso. Tiraram-lhe as vestes papais, e vestido como um simples monge foi deportado para Patara, na Ásia.

Enquanto isso, assumia o governo da Igreja o antipapa Virgílio. Que foi colocado em seu lugar, porque aceitou a imposição da imperatriz de receber em Roma os tais bispos heréticos recusados por Silvério. Esse, por sua vez, pouco depois foi enviado a Lícia. Mas, como era um religioso muito popular, foi recebido com honras inesperadas pelos monarcas romanos da região.