Nasceu em Monteprandone, na província de Ascoli Piceni, região de Le Marche ou das Marcas, Itália, no ano de 1394. Seu nome de batismo era Domingos Gangali, órfão ainda criança foi educado pelo tio que o conduziu sabiamente no seguimento de Cristo. Estudou em Perugia onde se diplomou em Direito civil junto com o grande João de Capistrano, agora Santo.

Decidiu deixar a profissão para ingressar na Ordem dos franciscanos, onde estudou teologia e ordenou-se sacerdote. Quando vestiu o hábito, tomou o nome de Tiago, que logo foi completado com o "das Marcas", em razão de sua origem. Foi discípulo de outro Santo e seu contemporâneo da Ordem, Bernardino de Sena, que se destacava como o maior pregador daquela época, que conhecemos.

Também Tiago das Marcas consagrou toda sua vida à pregação. Percorreu toda a Itália, a Polônia, a Boemia, a Bósnia e depois foi para a Hungria, obedecendo a uma ordem direta de Roma. Permanecia num lugar apenas o tempo suficiente para construir um mosteiro novo ou, num já existente, restabelecer a observância genuína da Regra da Ordem franciscana.

Depois, partia em busca de novo desafio ou para cumprir uma das delicadas missões em favor da Igreja, para as quais era enviado especialmente como fizeram os Papas, Eugênio IV, Nicolau V e Calisto III. Participou na incursão da Cruzada de 1437, para expulsar os invasores turcos muçulmanos. Humilde e reto nos princípios de Cristo, nunca almejou galgar postos na Igreja, chegando a recusar o cargo de Bispo de Milão.